Científicos del Instituto Weizmann de Ciencias, junto con colegas del Centro Médico Sheba y la Clínica Mayo, han publicado en *Natureel primer atlas genético de alta resolución (2 micras) de un hígado humano sano. Este avance, que recuerda al viaje microscópico de la película *Viaje fantástico*, proporciona una comprensión sin precedentes de la intrincada división del trabajo dentro de este órgano vital. Los hallazgos revelan que la organización funcional del hígado humano es más compleja y distinta a la de otros mamíferos de lo que se pensaba, ofreciendo nuevas perspectivas sobre la vulnerabilidad a enfermedades como la enfermedad del hígado graso.
Durante décadas, se ha sabido que las células hepáticas, ubicadas dentro de unidades hexagonales llamadas lobulillos, realizan más de 500 funciones simultáneamente. Estudios anteriores, realizados en las décadas de 1970 y 1980, sugirieron una división del trabajo basada en la ubicación celular dentro de cada lobulillo, pero la tecnología de la época limitaba la precisión de estas observaciones. Los recientes avances en la capacidad de identificar la actividad génica en células individuales y mapear sus posiciones espaciales han abierto la puerta a un análisis más detallado.
La principal dificultad para crear un mapa completo del hígado humano radicaba en la escasez de muestras de tejido de donantes sanos. El equipo de investigación, liderado por el Prof. Shalev Itzkovitz, encontró una solución innovadora en la donación altruista de hígado en vida. Dado que el hígado tiene una notable capacidad de regeneración, las personas sanas pueden donar una parte significativa de su órgano a pacientes necesitados.
Con la colaboración de los Profs. Ido Nachmany y Niv Pencovich del Centro Médico Sheba, y el Dr. Timucin Taner de la Clínica Mayo, los investigadores analizaron ocho muestras de hígado de donantes sanos para construir el atlas de expresión génica. Los resultados revelaron que miles de genes se activan en diferentes niveles en las células hepáticas, dependiendo de su ubicación, lo que indica una organización interna mucho más precisa y compleja de lo que se creía.
El atlas identifica ocho regiones distintas dentro de los lobulillos hepáticos, en contraste con las tres zonas funcionales tradicionalmente aceptadas. Este mapeo detallado permite a los investigadores profundizar en el estudio del hígado y comprender por qué ciertas regiones son más susceptibles a diferentes enfermedades. Por ejemplo, las enfermedades metabólicas tienden a originarse en el centro del lobulillo, mientras que las inflamaciones virales y autoinmunes se localizan principalmente en su periferia. El cáncer de hígado y las metástasis también muestran preferencias de ubicación específicas.
Para contextualizar estos hallazgos, el laboratorio de Itzkovitz también analizó hígados de ratones, cerdos y vacas, mamíferos con tasas metabólicas y tamaños de lóbulos similares a los humanos. En todos los mamíferos estudiados, la sangre fluye a través del lobulillo desde la periferia hacia el centro, proporcionando oxígeno y nutrientes. En consecuencia, la periferia es rica en recursos, mientras que el centro experimenta una relativa escasez.
Sin embargo, se observó una diferencia crucial entre los humanos y otros mamíferos. En la mayoría de los mamíferos, la escasez de recursos en el centro del lobulillo se traduce en una menor actividad celular. En los humanos, por el contrario, el centro del lobulillo demuestra una actividad metabólica sorprendentemente alta, incluyendo la síntesis de grasas a partir del exceso de energía, la producción de glucosa a partir de fuentes no carbohidratadas durante el ayuno, el filtrado de toxinas y la secreción de bilis para la digestión.
Otra diferencia notable radica en el almacenamiento de glucosa. El hígado humano actúa como un depósito de combustible , absorbiendo azúcares durante las comidas y liberándolos entre ellas. El estudio reveló que, en los humanos, la captación de glucosa se produce principalmente en el centro de los lóbulos, a diferencia de lo que ocurre en los ratones, donde se concentra en la periferia.
Esta división del trabajo es a la vez una bendición y una maldición , explica Itzkovitz. Permite que el hígado almacene carbohidratos de manera eficiente, pero este sistema no fue diseñado para una dieta moderna rica en grasas y carbohidratos, lo que podría explicar por qué tendemos a acumular exceso de grasa en el hígado y a desarrollar fibrosis hepática .
El estudio también identificó un mecanismo de renovación único en el centro del lóbulo hepático humano. A diferencia de otros mamíferos, en los humanos, un tipo específico de célula inmunitaria, las células de Kupffer, prefiere residir en el centro del lóbulo en lugar de proteger su periferia. Estas células fagocíticas se especializan en eliminar células desgastadas y restos celulares, lo que sugiere que su ubicación central en el hígado humano está relacionada con un mayor desgaste celular en esa región.
Para demostrar la utilidad del nuevo atlas, los científicos analizaron el desarrollo de la enfermedad del hígado graso asociada a la disfunción metabólica. Compararon células hepáticas sanas con aquellas que habían comenzado a acumular grasa, revelando una respuesta protectora: las células que acumulaban grasa desactivaron genes implicados en la producción y absorción de grasa, mientras que activaron genes asociados a su descomposición. Sin embargo, el hígado humano tiene una limitación que reduce la eficiencia de este proceso: la acumulación de grasa también conlleva una disminución en la producción de componentes de las mitocondrias, los orgánulos responsables de la descomposición de las grasas.
Gracias al mapeo preciso del hígado, podría ser posible desarrollar tratamientos dirigidos a los genes responsables de la vulnerabilidad de ciertas regiones a determinadas enfermedades , afirma Itzkovitz. Además, el método utilizado para crear el atlas genético puede aplicarse a otros órganos humanos, lo que podría revolucionar nuestra comprensión de la estructura y función del cuerpo humano.
La investigación contó con la participación de varios colaboradores del Instituto Weizmann, el Centro Médico Sheba, la Universidad de Friburgo (Alemania) y la Clínica Mayo. Este estudio, financiado por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, representa un avance significativo en la investigación hepática y abre nuevas vías para el desarrollo de terapias más efectivas para las enfermedades del hígado.
