Una investigación internacional, coliderada por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha logrado identificar los procesos celulares responsables de los daños en el ADN en la gran mayoría de los casos de cáncer de próstata. El estudio, cuyos resultados han sido publicados en la prestigiosa revista Nature, aporta respuestas clave sobre por qué esta enfermedad evoluciona de manera tan distinta entre los pacientes, siendo letal para algunos mientras que otros conviven con ella durante décadas.
El cáncer de próstata se sitúa como el segundo tumor más frecuente en hombres a nivel global y la quinta causa de muerte por cáncer en este colectivo. Hasta ahora, se conocían los genes defectuosos asociados a este tipo de tumor, pero el análisis de fallos en genes aislados no era suficiente para explicar la variabilidad en la agresividad de la enfermedad. El desafío principal para la medicina actual no reside en la detección del tumor, sino en la capacidad de distinguir entre aquellos pacientes que tendrán una evolución lenta y aquellos que enfrentarán una progresión letal.
Para resolver este enigma, el equipo de investigación analizó el ADN completo de 959 tumores donados por hombres de siete países diferentes. Esta muestra representa el conjunto más grande de genomas de cáncer de próstata examinados bajo esta metodología. Según Geoff Macintyre, jefe del grupo de Oncología Computacional del CNIO, la medicina necesita mejorar significativamente en la capacidad de estratificar a los pacientes para optimizar los tratamientos.
El hallazgo fundamental del estudio es que el daño en el ADN no proviene principalmente de errores en un solo gen, sino de fallos en mecanismos celulares complejos. Específicamente, se han identificado problemas en los sistemas encargados de copiar el ADN, en los procesos de reparación de errores genéticos y en la señalización hormonal propia de la próstata. Estos fallos dejan huellas específicas en el genoma, denominadas «firmas mutacionales».
A diferencia de estudios previos que analizaban un solo tipo de mutación a la vez, este trabajo integró cuatro patrones distintos: mutaciones de una sola letra, cambios en tramos pequeños del genoma, grandes alteraciones estructurales y pérdidas o ganancias masivas de material genético. A través de este análisis, los investigadores hicieron emerger ocho tipos de procesos defectuosos.
La investigación revela que los tumores no encajan en categorías cerradas, sino que presentan combinaciones de estas ocho «familias» de procesos. Lo que determina la probabilidad de que el cáncer se propague es el equilibrio y la intensidad con la que actúan estos procesos en el interior de cada tumor. En conjunto, estas ocho categorías explican el daño en el ADN en el 85 % de los casos de cáncer de próstata, vinculándose principalmente al envejecimiento, la señalización hormonal y los fallos en la replicación y reparación celular.
Uno de los resultados más sorprendentes para el equipo fue la ausencia de huellas de tóxicos ambientales en el ADN. Mientras que en el cáncer de pulmón o de piel son evidentes las marcas dejadas por el tabaco o la radiación solar, en los casi mil genomas de próstata analizados estas marcas fueron prácticamente inexistentes. Barbara Hernando, investigadora del CNIO y coautora principal, destacó la magnitud del daño proveniente del interior de la propia célula. No obstante, aclaró que esto no exime la influencia del estilo de vida; factores como la dieta, el peso y la inflamación pueden influir en la enfermedad sin dejar una huella directa en el ADN.
Estos avances abren la puerta a la creación de mejores marcadores pronóstico. El análisis demostró que, cuando un proceso defectuoso específico era el más activo, el cáncer tenía una mayor tendencia a diseminarse, independientemente de la edad del paciente, el estadio del tumor o el grado asignado por anatomía patológica. Además, se observó que ciertos procesos activos se asociaban con una mejor respuesta a terapias específicas.
A pesar del potencial, los investigadores subrayan que estos resultados no cambiarán el tratamiento inmediato en los hospitales. Para que lleguen a la práctica clínica, los hallazgos deben confirmarse en otros grupos de pacientes y la medición debe estandarizarse como una prueba fiable. Joachim Weischenfeldt, catedrático de la Universidad de Copenhague y colíder del estudio, señaló que no se trata de crear una prueba desde cero, sino de reinterpretar los datos de secuenciación de ADN que muchos sistemas sanitarios ya realizan.
El trabajo fue posible gracias al Pan Prostate Cancer Group, un consorcio internacional que reunió la mayor colección de genomas de cáncer de próstata del mundo. El estudio contó con el seguimiento clínico de los pacientes durante una mediana de siete años y fue validado mediante un segundo conjunto independiente de tumores. En la autoría destacaron investigadores de España, Alemania, Dinamarca y Canadá.
