Un nuevo estudio del Instituto de Investigación Global de la Universidad de Keio (Japón), publicado en la revista Science Immunology , ha revelado un vínculo mecanístico clave entre las respuestas inmunitarias intestinales y la neuroinflamación observada en la esclerosis múltiple (EM). La investigación identifica un papel fundamental de las células epiteliales intestinales (CEI) en la activación de células T que contribuyen al daño cerebral en esta enfermedad autoinmune.
La creciente evidencia científica apunta a la microbiota intestinal como un factor influyente en enfermedades neurológicas como el Parkinson, el Alzheimer y la EM. En el caso de la EM, se sabe que factores genéticos y ambientales desempeñan un papel, pero el microambiente intestinal emerge como un componente crucial en la aparición y progresión de la enfermedad. Los pacientes con EM presentan alteraciones en su microbiota, y esta, junto con los metabolitos que produce, modula las respuestas inmunitarias que pueden volverse autorreactivas y crónicas.
Hasta ahora, los mecanismos celulares que transmiten las señales desde el intestino al sistema inmunitario, influyendo en la inflamación autoinmune del sistema nervioso central (SNC), no se comprendían completamente. El estudio japonés se propuso desentrañar este eje intestino-SNC, buscando identificar cómo las respuestas inmunitarias en el intestino contribuyen a las enfermedades neuroinflamatorias.
El punto de partida de la investigación fue la observación de una leve inflamación intestinal (ileal) en un modelo murino de EM, conocido como encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). Los investigadores se preguntaron si esta inflamación también se presentaba en pacientes humanos con EM.
Mediante la secuenciación de ARN de células individuales obtenidas de biopsias intestinales, el equipo identificó la acumulación de células Th17 inflamatorias tanto en el modelo murino de EAE como en el intestino de pacientes con EM. Este hallazgo sugiere la existencia de un eje intestino-SNC conservado, es decir, un mecanismo común que podría estar activo en la enfermedad tanto en animales como en humanos.
Profundizando en la investigación, los científicos observaron que tanto en ratones con EAE como en pacientes con EM, las células epiteliales intestinales (CEI) aumentaban la expresión de las vías de presentación de antígenos. Esto significa que las CEI, que normalmente no presentan antígenos a las células inmunitarias, comenzaban a hacerlo de manera más activa. En particular, las células epiteliales del íleon, una sección del intestino delgado, mostraron una mayor expresión del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (MHC II). Este complejo es crucial para presentar antígenos a las células T CD4+, un tipo de célula inmunitaria.
Para confirmar el papel de MHC II en este proceso, los investigadores realizaron experimentos en los que eliminaron selectivamente MHC II de las CEI. Los resultados mostraron que esta eliminación reducía la generación de células Th17 patógenas y, en consecuencia, disminuía la gravedad de la enfermedad.
Para comprender mejor cómo las CEI presentaban antígenos y activaban las células T, el equipo realizó ensayos de cocultivo. Estos experimentos demostraron que las CEI podían presentar antígenos directamente, de forma dependiente de MHC II, para activar las células T CD4+ en el intestino. Lo más importante es que las CEI inducían la polarización Th17 de las células T CD4+ activadas, es decir, las convertían en células Th17 proinflamatorias.
Estos hallazgos revelaron que el intestino era un sitio crucial para la activación inmunitaria de las células T CD4+ patógenas, que luego se polarizaban en células Th17 proinflamatorias. Para investigar si estas células Th17 contribuían directamente a la neuroinflamación en el SNC, los investigadores utilizaron ratones transgénicos que expresaban la proteína Kaede. Esta proteína experimenta una fotoconversión de fluorescencia verde a roja al exponerse a la luz violeta, lo que permitió a los científicos rastrear con precisión las células Th17 patógenas inducidas en la lámina propia intestinal.
Los resultados mostraron que estas células Th17, originadas en el intestino, migraban a la médula espinal e impulsaban la neuroinflamación. En conjunto, el estudio revela un papel fundamental del MHC II expresado por las células epiteliales intestinales en la expansión de las células Th17 patógenas que posteriormente migran al SNC durante la EAE, estableciendo un vínculo mecanístico entre las respuestas inmunitarias intestinales y las enfermedades neuroinflamatorias autoinmunes.
"Si bien la circulación sistémica permite el intercambio de células T entre los tejidos inmunitarios, nuestro estudio demuestra que las interacciones epitelio-inmunitarias dentro de la mucosa intestinal pueden modular de manera crucial las respuestas de las células T efectoras en el cerebro", explica el doctor Tomohisa Sujino, profesor asociado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Keio.
Este estudio pionero destaca el intestino como un importante sitio terapéutico para la EM. La modulación de la microbiota intestinal o de la actividad de presentación de antígenos de las células epiteliales intestinales representa nuevos enfoques para el tratamiento de enfermedades neurológicas autoinmunes. Los investigadores esperan que una mejor comprensión de las respuestas inmunitarias de la mucosa intestinal ayude al desarrollo de tratamientos más eficaces para trastornos neurológicos debilitantes como la esclerosis múltiple, que actualmente se dirigen principalmente a las células B.
