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Un equipo de investigadores de la Universidad de California en San Francisco (Estados Unidos) ha descubierto que las células pulmonares envejecidas pueden desencadenar respuestas inmunitarias excesivas, explicando por qué las infecciones respiratorias como la gripe o la COVID-19 se vuelven mucho más agresivas en adultos mayores. El estudio, publicado en la revista 'Immunity', ofrece una nueva comprensión de la inflamación asociada al envejecimiento y abre la puerta a posibles terapias dirigidas a contrarrestar este dañino ciclo inflamatorio.
A medida que envejecemos, es común escuchar que nuestras defensas inmunológicas disminuyen, pero los mecanismos subyacentes a esta vulnerabilidad no siempre son claros. Una infección que en un joven se resuelve con síntomas leves puede llevar a un adulto mayor a requerir hospitalización, oxígeno e incluso cuidados intensivos. Este nuevo estudio se adentra en el detalle celular de los pulmones para comprender por qué ocurre esta disparidad.
Los investigadores se centraron en los fibroblastos, células estructurales del pulmón que mantienen la integridad de los tubos y cámaras pulmonares. Si bien se sabe que los fibroblastos pueden desencadenar inflamación en enfermedades pulmonares como la EPOC, el equipo de Peng se propuso investigar si una señal proveniente de estos fibroblastos podría alterar pulmones que, en principio, estarían sanos.
La señal en cuestión forma parte de una vía conocida como NF- B, que se asocia frecuentemente con enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Los científicos modificaron genéticamente los fibroblastos pulmonares de ratones jóvenes para que activaran esta señal relacionada con la edad. El resultado fue sorprendente: los pulmones comenzaron a formar cúmulos de células inflamadas, algunas de las cuales expresaban el gen GZMK. Este gen se había observado previamente en casos graves de COVID-19.
"Nos sorprendió observar que los fibroblastos pulmonares trabajan en conjunto con las células inmunitarias para impulsar el envejecimiento inflamatorio", explica Tien Peng, doctor en medicina, profesor de Medicina y miembro del Instituto de Investigación Cardiovascular y del Instituto de Investigación sobre el Envejecimiento Bakar de la UCSF. "Esto sugiere nuevas formas de intervenir antes de que los pacientes desarrollen una inflamación grave que pueda requerir intubación".
La activación de los fibroblastos provocó que estos estimularan a los macrófagos pulmonares, células inmunitarias encargadas de la defensa del organismo, para que desencadenaran una respuesta inmunitaria. Posteriormente, células inmunitarias, incluyendo aquellas marcadas con GZMK, se desplazaron rápidamente desde el torrente sanguíneo hacia los pulmones.
Aunque las células GZMK no eran capaces de combatir directamente la enfermedad, sí eran capaces de dañar el tejido pulmonar. Una vez que se desarrollaron estos cúmulos inmunitarios, los pulmones de los ratones jóvenes presentaron síntomas graves de infección, similares a los observados en animales mayores.
Para confirmar la importancia de las células GZMK en este proceso, los científicos utilizaron una técnica genética para eliminarlas en los ratones. El resultado fue notable: los pulmones de estos ratones pudieron resistir la infección, demostrando que la presencia de estas células inflamatorias exacerba la respuesta a las infecciones respiratorias.
Este hallazgo sugiere que el propio tejido pulmonar envejecido está contribuyendo a la inflamación, en lugar de ser simplemente un receptor pasivo de la respuesta inmunitaria. Para validar estos resultados en humanos, el equipo examinó tejido pulmonar de pacientes mayores hospitalizados con SDRA (síndrome de dificultad respiratoria aguda) relacionado con la COVID-19.
Los resultados fueron consistentes con los observados en ratones: el tejido pulmonar de los pacientes presentaba cúmulos de células similares a los observados en los animales, y la gravedad de la inflamación en estos cúmulos se correlacionaba con la gravedad del estado del paciente. El tejido pulmonar de donantes sanos, por el contrario, no presentaba estos cúmulos inflamatorios.
"Durante la pandemia de COVID-19, observamos que nuestros pacientes más vulnerables ya no tenían la infección activa, pero seguían presentando una inflamación pulmonar persistente y devastadora", señala Peng. "Este circuito de disfunción entre las células pulmonares e inmunitarias constituye una nueva y prometedora diana terapéutica".
El estudio abre la posibilidad de desarrollar terapias dirigidas a las células GZMK o a la vía NF- B para contrarrestar la inflamación pulmonar asociada al envejecimiento. Estas terapias podrían ayudar a reducir la gravedad de las infecciones respiratorias en adultos mayores y mejorar su pronóstico. La investigación representa un avance significativo en la comprensión de la inmunosenescencia, el deterioro del sistema inmunológico con la edad, y sus implicaciones en la salud respiratoria. Los investigadores esperan que estos hallazgos conduzcan a nuevas estrategias para proteger a las poblaciones más vulnerables de las enfermedades respiratorias.
